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碳青霉烯类

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  碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广,抗菌活性最强的非典型β-内酰胺抗生素,因其具有对β-内酰胺酶稳定以及毒性低等特点,已经成为治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一。其结构与青霉素类的青霉环相似,不同之处在于噻唑环上的硫原子为碳所替代,且C2与C3之间存在不饱和双键(见图);另外,其6位羟乙基侧链为反式构象。研究证明,正是这个构型特殊的基团,使该类化合物与通常青霉烯的顺式构象显著不同,具有超广谱的、极强的抗菌活性,以及对β-内酰胺酶高度的稳定性。

  国内已经上市的品种有亚胺培南美罗培南帕尼培南厄他培南比阿培南,多尼培南。

  1亚胺培南西司他丁钠(商品名:泰能)是美国默沙东公司在1979年研制成功。

  2帕尼培南倍他米隆(克倍宁)是日本三共株式会社研制的品种,1994年3月上市。2002年在中国上市。

  3 美罗培南是由日本住友制药公司与英国I-CI 制药公司开发,1994年在意大利上市。1999年进入我国市场,是国家医保乙类用药。

  4 厄他培南是美国默沙东公司开发的新型长效注射用培南类,商品名:怡万之。2005年进入我国市场。

  5 比阿培南 是由Wyeth-lederle实验室研发的新型碳青霉烯类抗生素,于2002年11月在日本上市。2008年先声药业在中国首家上市,商品名:安信,是国家医保乙类用药。

  亚胺培南、美罗培南、帕尼培南对大多数革兰阳性、阴性需氧菌、厌氧菌及多重耐药菌均有较强的抗菌活性,但耐甲氧西林葡萄球菌、屎肠球菌、嗜麦芽寡养单胞菌等对本品耐药。亚胺培南在浓度8mg?L-1时,可抑制90%以上的主要致病菌。美罗培南对葡萄球菌和肠球菌的作用较亚胺培南弱2-4倍,对耐甲氧西林葡萄球菌、屎肠球菌同样耐药;但对肠杆菌科细菌的抗菌活性是亚胺培南的2-16倍,对铜绿假单胞菌的抗菌活性是亚胺培南的2-4倍。帕尼培南对G+菌的抗菌活性与亚胺培南相仿或略强,对肠杆菌科细菌的抗菌活性与亚胺培南相仿,对铜绿假单胞菌的抗菌活性则逊于亚胺培南。

  碳青霉烯类对质粒介导的超广谱β-内酰胺酶(Extended-spectrumβ-lactamases,ESBLs)、染色体及质粒介导的头孢菌素酶(AmpC酶)均具有高度稳定性。但可被金属β-内酰胺酶水解灭活,造成碳青酶烯类抗生素耐药。

  PBP是细菌细胞膜上特殊的蛋白分子,也是β-内酰胺抗生素作用靶位,碳青霉烯类与PBP结合紧密而显示出很强的杀菌活性。亚胺培南与PBP结合,尤其是PBP2的亲和力强,阻碍细胞壁的合成,可使细菌迅速肿胀,溶解,其作用很少受接种菌量、PH值(5.5-8.5)的影响。美罗培南迅速渗透到靶位,主要是与PBP2和PBP3紧密结合。帕尼培南与铜绿假单胞菌的PBP的亲和性依次为PBP2,PBP1A,PBP3,PBP1B,PBP4。

  抗菌药物能诱导产生内毒素,不少抗生素是内毒素诱导剂,快速杀菌类抗生素是最强的内毒素诱导剂,β-内酰胺类抗生素与PBPS作用点相关,亚胺培南作用于PBP2,只诱导少量内毒素释放,美洛培南与帕尼培南则作用于PBP2与PBP3,诱导内毒素释放水平则高于亚胺培南。血循环中内毒素水平升高与血流动力学参数的恶化有关。虽然机体具有清除内毒素的能力,但对一些病情危重的严重感染病人,在治疗选择用药时应适当加以考虑。

  作用方式 :碳青霉烯类抗生素作用方式都是抑制胞壁粘肽合成酶,即青霉素结合蛋白(PBPs),从而阻碍细胞壁粘肽合成,使细菌胞壁缺损,菌体膨胀致使细菌胞浆渗透压改变和细胞溶解而杀灭细菌。哺乳动物无细胞壁,不受此类药物的影响,因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用,对宿主毒性小。近十多年来已证实细菌胞浆膜上特殊蛋白PBPs是此药的作用靶位,比如亚胺培南与PBP的结合,尤其是PBP2的亲和力很强,阻碍细胞壁的合成,可使细菌迅速肿胀、溶解,而且其作用很少受接种菌量(PH5.5~8.5)的影响。美罗培南能迅速渗透入肠杆菌科和铜绿假单孢菌靶位,主要是与PBP2和PBP3紧密结合。帕尼培南对金葡菌的作用靶位PBP1和PBP3,对大肠杆菌、粘质沙霉菌和铜绿假单孢菌作用靶位为PBP2。

  抗菌活性 碳青霉烯抗生素为迄今抗菌谱最广、抗菌活性甚强的一类抗生素,其对多种β?内酰胺酶高度稳定,对头孢菌素耐药菌仍可发挥优良抗菌作用。细菌对该类药物不存在交叉耐药性,因而对革兰氏阳性菌、阴性菌及厌氧菌都有强大的抗菌活性。

  帕尼培南对革兰氏阳性菌的抗菌活性与亚胺培南相仿或略强,而美罗培南对革兰氏阳性菌效力较差;美罗培南抗阴性菌活性最强,其抗阴性菌的活性是亚胺培南的2~16倍;对铜绿假单孢菌活性也以美罗培南为最强,是亚胺培南的4倍。采用琼脂二倍稀释法对412株临床分离的致病菌测定美罗培南等药物的抗菌活性。结果显示:美罗培南对多种革兰氏阴性菌有较强的抗菌活性,强于亚胺培南、头孢吡肟、头孢他啶、环丙沙星、奈替沙星;对大肠埃希菌、克雷伯菌属、产气肠杆菌、志贺菌属、沙门菌属、柠檬算菌属、变形菌属、沙雷菌属的MIC90≤0.08~0.25ug/ml,是亚胺培南MIC90的1/4~1/16;对阴沟肠杆菌、不动杆菌属的抗菌活性与亚胺培南相当,MIC90为0.25~0.5ug/ml;对嗜血流感菌MIC90为0.125ug/ml,是亚胺培南MIC90的1/16,是头孢吡肟MIC90的1/4,对革兰氏阳性菌的作用差于亚胺培南,但优于其他4种抗生素。

  新的抗菌药物出现,总是伴随着细菌耐药性的产生,虽然刚开始使用时,细菌对碳青霉烯类的耐药性相当低,对常见病原菌的敏感率相当高,但碳青霉烯类与其他β-内酰胺类一样,在临床应用后即出现耐药菌株。亚胺培南在临床上已应用多年,对其耐药的菌株有:黄单孢菌、粪肠球菌和耐甲氧青霉素葡萄球菌。对亚胺培南耐药的绿脓杆菌对美罗培南仍敏感。

  眼下临床主要致病菌对碳青霉烯类的耐药很少见,耐药机制主要有:1.青霉素结合蛋白结合力下降,主要见于耐甲氧西林葡萄球菌及某些肠球菌;2.Ⅰ型β-内酰胺酶水解碳青霉烯类的微弱活性加上细菌对碳青霉烯类通透性下降致耐药性产生,主要见于一些肠杆菌及绿脓杆菌;3.菌株产生含锌β-内酰胺酶水解碳青霉烯类,这些菌株大多为临床非常见的病原菌。

  1. 重症感染包括院内获得性肺炎、败血症、腹膜炎以及中性粒细胞减少的发热病人,在病原体明确前,为了尽量覆盖可能的病原菌,常作为经验性治疗的首选药物,病原明确后可继续使用,也可“降阶梯治疗”。

  2. 多重耐药菌感染的治疗,如产ESBLs菌株、产AmpC酶菌株或同时产ESBLs及AmpC酶菌株的感染。

  3. 第三、四代头孢菌素及复合制剂疗效不理想的细菌引起的腹膜炎、肺炎、败血症等。

  亚胺培南(imipenem,IMP) 商品名泰能,由亚胺培南-西司他丁(1︰1)组方,对敏感菌引起的败血症、尿路感染和妇科感染疗效在95%以上,对软组织、骨关节和腹腔内感染的疗效超过90%,下呼吸道感染的疗效为85%,细菌清除率76%-92%。对孕妇应权衡利弊后慎重用药。本品不适于脑膜炎的治疗,不能与阿昔洛韦联用。泰能给药量成人每6~12,静滴0.5g 或1.0g,儿童每次12.5mg/kg。给药速度不宜过快,当给药量达500mg或以上时,滴注时间应在30-60min以上。

  美洛培南(meropenem,MEP) 商品名美平,美洛培南对败血症、包括肺囊性纤维化合并感染在内的肺部感染、腹腔感染、脑膜炎等均获满意效果。美洛培南给药剂量成人为0.5-1g,每6-8h1次静滴,儿童为每6-8h,10-20mg/kg。治疗脑膜炎时建议每次2g,每8h1次,以便脑脊液中达到足够的浓度。

  帕尼培南(panipenem,PAPM) 商品名克倍宁,由帕尼培南-倍他米隆(1︰1)组方,适用于敏感菌引起的败血症、骨髓炎、肺部感染、脓胸、胆道感染、腹腔感染、脑膜炎等。临床有效率和细菌学效果均达80%以上。克倍宁给药剂量0.5g(按帕尼培南计),bid,每日最高剂量2g静滴,儿童10-20 mg/kg,每日2-4次静滴。

  碳青霉烯类药物的抗菌谱广、抗菌活性强,对呼吸系统感染、败血症、泌尿系统感染、生殖系统感染以及胆道感染、腹腔感染、皮肤软组织感染等都有很好的疗效。

  1. 多重耐药但对本类药物敏感的需氧革兰阴性杆菌所致严重感染,包括由肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、阴沟肠杆菌、柠檬酸菌属、粘质沙雷菌等肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属等细菌所致败血症、下呼吸道感染、肾盂肾炎和复杂性尿路感染、腹腔感染、盆腔感染等;用于铜绿假单胞菌所致感染时,需注意在疗程中某些菌株可出现耐药。

  亚胺培南/西司他丁可能引起癫痫、肌阵挛、意识障碍等严重中枢神经系统不良反应,故不适用于治疗中枢神经系统感染。美罗培南、帕尼培南-倍他米隆则除上述适应证外,尚可用于年龄在3个月以上的细菌性脑膜炎患者。

  西司他丁与亚胺培南1︰1合用,可阻止亚胺培南肾内代谢并消除肾毒性。将倍他米隆以1︰1的比例与帕尼培南合用,可通过倍他米隆竞争性抑制帕尼培南向肾小管分泌,从而降低其在肾皮质的浓度,减轻帕尼培南的肾毒性。美洛培南对肾脱氢肽酶 I的稳定性比亚胺培南高4倍,不需与倍他米隆或酶抑制剂西司他丁合用。

  上市的碳青霉烯类抗生素均为水溶性药物,一次给药量为0.5g或1g可在体内达到良好分布,如痰液,肺组织,胆汁,胆囊,肠腹腔内,但在脑脊液的浓度为血浓度的8%~16%。其脑脊液中的清除率(t1/2为7.4h)明显低于血中(t1/2为1.0h)。半衰期约为1h,尿回收率约为60%~75%,主要从肾排泄;因此肾功能减退者就可能使其在体内蓄积,半衰期延长,故肾功能减退的患者应按肌酐清除率相应减少剂量。

  半衰期与肾功能:亚胺培南、帕尼培南、美洛培南半衰期均为约1小时,尿回收率约为60-75%,均主要从肾排泄,如肾功能减退可造成药物在体内积蓄,半衰期延长。因此肾功能减退患者均应按肌酐清除率相应减少剂量,透析时药物可被清除,故在透析后应按肾功能情况补充给药。

  帕尼培南对肾脱氢肽酶Ⅰ的稳定性比亚胺培南好,但仍大部分在体内水解、经肾排泄。

  碳青霉烯抗生素不良反应主要为恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道反应以及血液学方面的嗜酸性细胞增多、白细胞减少、中性粒细胞减少、粒细胞减少等,但一般能为患者所耐受。而当超剂量使用时可出现神经系统毒性,如头痛、耳鸣、听觉暂时丧失、肌肉痉挛、神经错乱、癫痫等,尤其是肾功能不全伴癫痫者;所以一旦出现震颤、肌肉痉挛或癫痫,应立即减量或停药。同时,碳青霉烯类抗生素可导致皮疹、瘙痒、发热、休克等过敏反应;因此对过敏体质者慎用。

  亚胺培南(泰能)主要为恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应,皮疹、瘙痒、发热、静脉炎等过敏反应,白细胞减少,嗜酸细胞增多,血小板增多或减少,血清转氨酶升高,中枢神经系统症状,对有癫痫诱发因素者可诱发癫痫发作。美洛培南(美平)主要为皮疹、瘙痒、静脉炎、过敏反应、头痛、血小板增多,嗜酸粒细胞增多,血清转氨酶、AKP、LDH升高等,偶有癫痫发作(0.05%),但远低于亚胺培南,肾功能受损,意识障碍、中枢神经系统症状等到严重不良反应发生率较少(一般少于0.1%)。帕尼培南(克倍宁)主要为恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应,皮疹、药疹、发热、瘙痒等到过敏反应。

  过敏性休克发生率低,但应引起注意。对青霉素类、头孢菌素类及其它β-内酰胺类药物过敏者,可能对碳青霉烯抗生素出现交叉过敏。所以对上述药物曾发生过严重全身性过敏反应者,应禁用本组药物。

  2. 本类药物所致的严重中枢神经系统反应多发生在原有癫痫史等中枢神经系统疾患者及肾功能减退患者未减量用药者,因此原有癫痫等中枢神经系统疾病患者避免应用本类药物。中枢神经系统感染的患者有指征应用美罗培南或帕尼培南时,仍需严密观察抽搐等严重不良反应。

  对新型碳青霉烯类抗生素的开发主要从以下几方面进行:第一开发高效肾脱氢肽酶(DHP-1)抑制剂与有效活性药物联用,避免药物受DHP-1的降解而产生肾毒性;第二是对亚胺培南进行结构改造,使之对DHP-1稳定,而取消酶抑制剂单独使用;第三是增强抗铜绿假单孢菌的活性;第四开发口服品种,如英国葛兰素公司开发的GV?118819为酯型前药,口服吸收良好,在体内迅速水解成原药而发挥抗菌作用。已经上市或正在开发的药主要有以下六种。

  美罗培南由日本住友制药公司与英国ICI制药公司开发,1994年最早在意大利上市,1999年进入中国市场, 商品名“美平”。它在国内开发较早,浙江海正药业股份有限公司于1998年取得美罗培南原料药和粉针剂批文,商品名“海正美特”。随后,深圳市海滨制药有限公司在2001年取得美罗培南原料药和粉针剂批文,商品名“倍能”。美罗培南是国内目前批文最多,应用最广泛的一个品种。

  美罗培南是第二代碳青霉烯类广谱抗生素,也是第一个可单独使用的碳青霉烯类抗生素。它通过透过细菌细胞壁,对大多数β-内酰胺酶稳定,并且与青霉素结合蛋白(PBPS)有高度亲合性,因此美罗培南对需氧菌和厌氧菌具有广谱抗菌活性。

  亚胺培南由美国默克(Merck & Co.)公司(国内称:默沙东公司)在1979 年研制开发,也是其创制的第一个碳青霉烯类抗生素。亚胺培南西司他丁钠制剂于1985 年在德国首次上市,1985 年11 月26 日在美国批准上市。亚胺培南化合物专利在世界各国都已经没有约束力,但存在关于其物质、方法等专利方面的保护并且保护期限较长。

  亚胺培南西司他丁钠,Imipenem and Cilastatin Sodium,为碳青霉烯类(培南类)复方抗生素,其主要成份为亚胺培南和西司他丁钠。亚胺培南是一种最新型的β-内酰胺抗生素-亚胺硫霉素,也是脒基衍生物,抗菌谱极广,对革兰阴性和阳性菌、需氧菌和厌氧菌均有良好抗菌活性。西司他丁钠为一种特异性酶抑制剂,它能阻断亚胺培南在肾脏内的代谢,从而提高泌尿道中亚胺培南原形药物的浓度。

  亚胺培南西司他丁钠主要用于敏感菌所致的下呼吸道感染、腹内感染、妇科感染、泌尿生殖系统感染、皮肤和软组织感染、骨和关节感染、败血症、心内膜炎等。也可用于手术前预防感染及防止手术后感染。亚胺培南西司他丁钠的主要不良反应是较多见皮疹、皮肤瘙痒、发热等过敏反应症状以及见恶心、呕吐、腹泻等胃肠道症状。

  帕尼培南/倍他米隆,别名:克倍宁。为碳青霉烯类(也成培南类)抗生素。对甲氧西林敏感葡萄球菌、肺炎链球菌、链球菌属及粪肠球菌的抗菌活性与亚胺培南相仿或略强,甲氧西林耐药葡萄球菌、粪肠球菌对本品耐药。对不动杆菌属作用突出,对脆弱拟杆菌、艰难梭菌等厌氧菌均有良好作用。适用于敏感细菌所致的严重感染:败血症、感染性心内膜炎、下呼吸道感染、腹腔感染、尿路感染、细菌性脑膜炎、皮肤软组织适应症,及妇产科感染。

  帕尼培南是日本三共株式会社研制的品种,1994 年3 月上市,是日本第一制药三共旗下的品种。2004 年全球帕尼培南/倍他米隆市场为0.86 亿美元,2005 年为0.73 亿美元。

  该药的作用同于亚胺培南,对革兰阳性菌与阴性菌、需氧菌和厌氧菌都有强力抗菌作用。为了进一步提高安全性,该品与有机离子运送抑制剂倍他米隆(β-苯甲酰氨基丙酸,betamipron)1∶1 合成为复合制剂帕尼培南/倍他米隆。

  厄他培南是美国默克制药公司开发的新型长效注射用培南类药物,对多重耐药肠杆菌有可靠疗效但不覆盖非发酵菌,具有良好药代动力学特性。商品名为“怡万之”。默克发言人Graeme Bell表示:“本品适用于不能确定感染由什么所引起的情况。”与亚胺培南和美罗培南相比,厄他培南侧重于治疗社区获得性感染。厄他培南批准的适应症有:腹腔内感染;社区获得性肺炎;有并发症的泌尿道感染;急性生殖系统感染;有并发症的皮肤软组织感染。

  法罗培南钠由日本山之内制药株式会社首先研制,并于1997年在日本获准上市,法罗培南唯一口服给药的培南类药物,使口服生物利用度得以大幅度提高。和其他已有的同类品种相比,法罗培南钠至少具有以下优势:(1)口服吸收好,不用注射给药,患者顺应性更好;(2)已上市药物均表现出不同程度的肾毒性,而法罗培南钠临床前研究中,犬连续给药26周,剂量达2000mg/kg,未见肾毒性;(3)抗菌谱进一步扩展,耐药菌株少。

  因为看好法罗培南钠的前景,国内厂家纷纷加入。06年山东鲁南贝特制药有限公司首先取得法罗培南钠片剂批文,商品名:君迪,迄今已有7个厂家取得制剂批文, 5个厂家取得了原料药生产批文。还有法罗培南钠分散片、注射用法罗培南钠、法罗培南钠肠溶片在审评。法罗培南钠2007年第3季度进入我国医院市场。

  比阿培南是由日本Lederle公司和美国氰氨公司于1989年开发的注射用碳青霉素烯类抗生素,2002年在日本上市,商品名为“Omegaei”。2008年,江苏正大天晴药业股份有限公司和南京先声东元制药有限公司取得了比阿培南原料药和粉针剂生产批文。两家厂家的比阿培南粉针剂均为0.3g规格,正大天晴药业的旗下的比阿培南商品名为“天册”和先声东元制药的商品名为“安信”。

  比阿培南是新的培南类药物,具有广谱的抗菌活性,可抑制细菌细胞壁的合成,并能耐受多种β内酰胺酶的水解,与青霉素结合蛋白高度结合,对革兰阴性菌有良好的细胞穿透力,较少发生其他β -内酰胺类抗生素的细菌耐药性问题。本品分子的C 1 位上有1个β甲基,因而对人肾二氢肽酶-1(DHP-1)稳定,无需与DHP-1抑制剂西司他丁合用。

  多尼培南,由日本盐野义公司研发,2005年9月首次在日本上市,商品名为 “Finibax”。其注射剂被批准用于治疗复杂性尿路感染和呼吸道感染。

  在美国,本品用于治疗医院内获得性肺炎,包括呼吸器相关性肺炎(VAP)。本品吸入剂的开发曾见报道,主要用于治疗囊性纤维化患者的肺部感染。本品抗菌谱广,抗菌活性强,对各种需氧性、厌氧性G+和G-菌均有很强的抗菌活性。体外活性表明,本品对G+菌的活性强于美罗培南和比阿培南,与亚胺培南相当,对G- 菌的活性强于亚胺培南和比阿培南,但略低于美罗培南。小鼠感染模型实验显示,本品对多种G+和 G-菌感染有良好的保护作用。

  多尼培南对绝大多数β-内酰胺酶稳定,包括青霉素酶、头孢菌素酶以及超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)。多尼培南对人脱氢肽酶(DHP-1)稳定,在体内不被DHP-1水解,可单独使用。

  在国外碳青霉烯类药物市场上,拜耳公司已将注射型的碳青霉烯类药物和第四代Cenhem抗菌素的销售目标锁定在日本药品市场销售份额的15%,并计划到2002年实现价值大约为710亿日元左右。这等于每年的销售额大约在100亿日元。而默克公司的亚胺培南/西司他丁(泰能,Tienam)是该类药品在日本市场的领先产品,占696亿日元市场30%的份额。该药物2000年全球的销售额为6.05亿美元,比1999年增长了5.2%,在世界前200个畅销药中排在第82位。

  在日本市场,被认为是日本潜在“巨型炸弹”的新药包括:帕尼培南(1993年12月上市),市场份额约为35亿美元,由三共开发生产;BO-2727(Ⅰ期临床),市场份额约为32亿美元,由万有/默克公司开发生产。

  在国内碳青霉烯类药物市场上,临床使用并在市场上销售的品种主要有亚胺培南/西司他丁、克倍宁及美罗培南。而亚胺培南/西司他丁已由默克公司在中国申请了行政保护。

  2000年国内医院使用亚胺培南/西司他丁的金额占整个抗感染用药金额的2.1%。

  尽管碳青霉烯类药物是抗菌谱最广的一类抗生素,但其研究开发速度比较缓慢。从1979年国外学者开发出亚胺培南/西司他丁并于1985年上市后,1993年上市了帕尼培南/倍他米隆(倍他米隆是阴离子抑制剂和亚胺培南/西司他丁的联合药物,它可阻止药物进入肾小管,以预防肾脏的损害),1994年美洛培南(Meropenem)又在日本上市。从这几种药物的特点及临床应用情况来看,碳青霉烯类药物所具有的良好效果已经得到了临床上的确认。

  我国于1998年12月批准了美洛培南原料药及其粉针剂的生产,相信该药物会在治疗感染症领域发挥更大的作用。从今后我国临床使用及市场发展态势来看,碳青霉烯类药物开始进入成长期,因此,随着我国抗生素工业的发展,以及当前严重存在的临床耐药菌,该类药物无疑是一种临床治疗感染症十分有效的药物,今后必定具有广阔的发展空间。

  抗生素的广泛应用,使得细菌的耐药性不断增加,给临床抗感染治疗带来新的挑战。而碳青霉烯类抗生素对多种耐药菌都具有很高的活性且抗菌谱广,已成为临床对抗耐药菌株有力的武器;随着对碳青霉烯类的结构、抗菌活性及临床作用的深入研究及新的碳青霉烯类的不断出现,其有望成为治疗严重感染的一线药物。

本站文章于2019-11-26 02:37,互联网采集,如有侵权请发邮件联系我们,我们在第一时间删除。 转载请注明:碳青霉烯类

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